北大陈晓伟团队揭示“脂层不平衡”或为代谢疾病新颖病理机制

2023-08-09 05:31| 来源: 网络整理| 查看: 265

原创 Cell Press CellPress细胞科学

生命科学Life science

5月19日，北京大学陈晓伟团队在Cell Press旗下期刊Cell Metabolism发表了题为” TMEM41B acts as an ER lipid scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis”的研究论文。该研究鉴定了TMEM41B为领域内长期探寻的磷脂翻转酶，并揭示了其定位于细胞内质网的特定区域、发挥produce-and-protect功能的分子机制，进而提出了“脂层不平衡反应”的新颖概念。同时也发现脂层不平衡反应可能是广泛的病理性机制，为未来代谢疾病的诊断及控制提出了新思路。

Cell Press细胞出版社公众号对该论文的主要内容进行了介绍，并邀请论文通讯作者陈晓伟研究员接受专访，围绕研究的背景、意义、主要成果以及对临床应用的指导等做出深入解读。

北京大学陈晓伟团队长期关注血脂稳态这一基础研究与临床医学高度交叉、意义重大的领域，在近期报道了特异介导脂蛋白运输的“分泌受体”SURF4及其开启的血脂运输通路。SURF4基因在人群中的表达和血脂水平高度关联；仅在动物肝脏中失活SURF4即可定量降低血脂直至清零，从而完全防止动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。（Receptor-mediated ER exit of lipoproteins controls lipid homeostasis in mice and humans, Cell Metabolism 2021a）。在此基础上，该团队进一步纯化并鉴定了SURF4组建的功能复合体，发现其中的TMEM41B为领域内长期寻找的磷脂翻转酶，并揭示了其定位于细胞内质网的特定区域、发挥produce-and-protect功能的分子机制，进而提出了“脂层不平衡反应”的新颖概念。（TMEM41B acts as an ER lipid scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis，Cell Metabolism 2021b）。

磷脂双层膜是生命的核心特征之一，其功能核心是具有油、水双亲性的磷脂分子，它们“肩并肩”的排列成为脂层（leaflet），进而两个脂层相对排布构成双层膜（bilayer）。磷脂膜的理化性质和生物功能，决定了组建它的磷脂分子无法在两个脂层之间自由翻转；然而，高效的磷脂翻转，对生命活动又至关重要。尽管生物膜发生中存在磷脂翻转因子这一猜想在近半世纪前即被提出，但该因子长期未能被发现，更罔论其生理、病理功能。值得一提的是，近期的全基因组筛选也发现TMEM41B为新冠病毒的关键宿主基因（Cell 2021）。因此，上述研究既回答了一个基础生物学中的long-standing question，也有望开启此前未知的细胞应激领域，并为代谢及传染疾病的防治提供了新的理论依据。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请论文通讯作者北京大学陈晓伟研究员接受了专访，请他围绕该研究进行进一步详细解读。

CellPress：请简要介绍一下该研究开展的背景及主要意义。

陈晓伟研究员：相比构成生命的其他三类亲水性的生物大分子（核酸、蛋白、糖类），脂质不但性质迥异、也功能独特：其既是富含能量的燃料，又是组建细胞的材质。脂代谢的紊乱，是现代社会肥胖、心血管疾病大流行的最常见诱因；解析脂质的动态，也是生物学中核心乃至最困难问题之一。

血液循环系统中的脂质稳态，是上述临床医学和基础研究成功交叉的典范：比如对血脂清除过程的解析，不但催生了临床上广泛使用的他汀类降脂药物，也开辟了基础研究中影响深远的领域。出于追本溯源的兴趣，我们希望搞清楚血脂清除前一步、也更上游的过程，即脂质是如何分泌进入血液的？

脂质主要在内质网膜上合成，需要在肝、肠细胞的内质网腔中组装成特殊的运输载体脂蛋白，进而分泌进入血液。脂蛋白的发生、成熟、运输等过程，不但高度动态、且异常旺盛，是各种脂质动态调控因子发挥作用的绝佳舞台。因此，我们希望作个“星探”，把其中不为人知的“天才演员”都发掘出来，为它们写书作传。

CellPress：该研究取得的重要成果有哪些？

陈晓伟研究员：每项研究都有其独特的成果；我自己认为我们的目前TMEM41B的工作里比较有趣的发现，也许可以归纳成“一点、一带、一路”。

“一点”是鉴定了TMEM41B为领域内长期探寻的磷脂翻转酶。“一带”是丰富了血脂跨膜转运的调节机制：通过蛋白质互作网络锚定于细胞内特定地带，进而实现对general factor的specific regulation。“一路”是提出了新颖的细胞应激通路：生物膜合成缺陷或损伤导致“脂层不平衡反应”,或可独立于已知的DNA、蛋白损伤而导致的应激通路，参与细胞稳态的调控。

CellPress：这些研究成果对于今后的临床应用有哪些指导意义？

陈晓伟研究员：我们发现TMEM41B作为磷脂翻转酶，其缺失非但可引起剧烈的代谢失调，使脂质合成不受抑制的发生，进而在数周中即可导致异常严重的脂肪肝及NASH；且TMEM41B的下调普遍存在于肥胖小鼠、恒河猴、及人类脂肪肝患者中，而回补磷脂翻转酶则可缓解脂肪肝等症状。这些都提示了脂层不平衡反应可能是广泛的病理性机制，对其诊断及控制或可成为代谢疾病的未来关注点。

此外，TMEM41B在年初被发现为冠状病毒重要的宿主基因，我们也发现TMEM41B在肺中表达最高，或许提示了TMEM41B及磷脂代谢可作为防控新冠病毒感染的靶点。

CellPress：该研究由国内多家机构及美国合作伙伴共同完成，请介绍一些各方是如何合作的？

陈晓伟研究员：这项工作开展的过程中恰逢新冠疫情，其间中断了大半年，所以诸多合作者的帮助对我们能顺利完成一个包含了生化、细胞、动物、疾病的工作至关重要。这里面既有“一拍即合”的默契，也有“二话不说”的慷慨，甚至还包括了“无心插柳”的惊喜；但最关键的还是collegiality（同行之间信任和互助）。

比如我们曾经困扰于如何定量和展示内质网脂层的变化；在跟清华大学李蓬老师以及她之前的博后陈丰荣研究员（现供职于复旦大学代谢院）分享了我们的数据后，发现他们在自己的研究中早已思考过类似的问题，所以很快就帮我们完成了数学建模和几何定量，让我们能归纳出“脂层不平衡”的概念。

当我们推测TMEM41B在人类疾病中可能出现异常时，南京医科大学的李仲教授、周红文教授慷慨的分享了他们搜集的人群样品，同时在节日期间帮我们完成了检测。我们和耶鲁大学的合作就更为巧合：几年前我邀请Karin Reinisch教授来访，在去机场途中她分享了自己的一个非经典推断：磷脂翻转是细胞自噬小体发生的机制。所以当我偶然跟她提及我们的酶活靶点时，发现她作为结构生物学家，对这个活性的检测方法和生化性质知之甚深，帮我们迅速成为了这个方面的专家。

同样值得感谢的是，疫情期间发起、迄今已有80余讲的线上学术论坛“代谢鸿论”，让海内外学界的同仁都能分享自己的真知灼见。仅我通过听鸿论学到的，就囊括了cryo-ET、自噬调节、膜脂代谢等等对我们上述工作非常有益的知识，甚至包括有Cell Press的编辑来分享如何更加有效的投稿及发表。我受益甚多，难以一一致谢，但是特别希望有更多的学者来关注和参与鸿论。

CellPress：围绕该研究，下一步您的实验室及合作伙伴还将开展哪些工作，预计取得怎样的成果？

陈晓伟研究员：我个人认为有趣的研究工作，不但要看解决了多少问题、也可以看开启了多少可能。我希望我们这个研究能开启更多的可能：无论是继续发掘磷脂翻转酶的分子机制、还是解析“脂层不平衡反应”这一通路、甚至是探索上述因子作为药物靶点的潜质，我自己认为都会是有意思的问题。我也希望能邀请对上述问题、以及更为重要的血脂稳态感兴趣的“后浪”们，加入我们的探求。

作者简介

陈晓伟研究员

陈晓伟，北京大学未来技术学院研究员，北京大学-清华大学生命科学联合中心研究员。1998-2002年就读于北京大学，获生物化学和分子生物学/经济学双学士；2002-2008年留学密西根大学，获生理学博士；2008-2013年就职于休斯研究所 (HHMI)从事博士后研究；2013年就职于密西根大学生命科学研究所 (Life Sciences Institute) 为研究员，曾入选美国国立卫生院Earl Stadtman Scholar Program。2014年至今就职于北京大学分子医学研究所（现未来技术学院），组建分子代谢调控研究室。致力研究糖脂代谢调控及其相关的心血管疾病，发现了血脂运输中的“分泌受体”及其开启的特异运输通路，并围绕此基础与临床高度交叉的问题深入展开探索。